《无双大蛇：魔王再临》的剧情主要围绕在魔王远吕智败亡后，异世界再度陷入动乱展开。以下是剧情的详细概述：
背景设定
游戏设定在魔王远吕智被三国与战国时期的豪杰联手消灭后的一个月，虽然表面上和平即将来临，但异世界依然动荡不安。
各路豪杰为了追求武艺的极致，或是为了继承远吕智的遗志，纷纷加入战争。
远吕智的余孽和新的威胁也在暗中酝酿，准备再次吞噬这个世界。
主要势力与角色
原有的三国（魏、蜀、吴）和战国（日本）的势力继续存在，并且加入了新的势力——魔王远吕智军。
游戏中出现了更多的角色，包括神界的伏羲、女娲以及《战国无双2：猛将传》中的前田利家、柴田胜家、佐佐木小次郎等。
剧情发展
故事模式从左到右依次解锁，玩家需要通过完成故事模式来解锁新的关卡和人物。
一代剧情的终章是战国篇，其中魏、四大势力（包括仙人）都将登场。
游戏中引入了穿越时空的元素，从八岐大蛇到破坏神再到玉藻前，远吕智作为贯穿始终的关键人物。
远吕智在剧情中尝试统治世界，通过时空扭曲将三国和战国时代的人物困在一个异世界中共同对抗他。
